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Incorporación de Conocimiento Previo con la Cláusula with_priors

Introducción

La cláusula with_priors representa una extensión avanzada de GeneForgeLang que permite incorporar conocimiento previo y información estadística en los procesos de diseño generativo y optimización experimental. Esta funcionalidad habilita el uso de datos históricos, conocimiento del dominio, y restricciones probabilísticas para mejorar significativamente la calidad y eficiencia de los algoritmos de inteligencia artificial.

Inspirada en metodologías bayesianas y aprendizaje con información previa, la cláusula with_priors permite:

  • Incorporar resultados de experimentos previos como información a priori
  • Definir distribuciones de probabilidad sobre espacios de parámetros
  • Especificar restricciones basadas en conocimiento del dominio
  • Acelerar la convergencia de algoritmos de optimización
  • Mejorar la calidad de diseños generados mediante sesgos informados

Esta capacidad es especialmente valiosa en genómica, donde décadas de investigación han generado un vasto cuerpo de conocimiento que puede guiar nuevos experimentos y diseños de manera más eficiente.

Conceptos Fundamentales

Conocimiento Previo (Priors) en Biología

En el contexto de GeneForgeLang, los "priors" pueden tomar múltiples formas:

  • Distribuciones Paramétricas: Conocimiento sobre rangos típicos de parámetros experimentales
  • Restricciones Estructurales: Limitaciones conocidas en el espacio de diseño biológico
  • Resultados Históricos: Datos de experimentos previos que informan sobre probabilidades de éxito
  • Simetrías Biológicas: Invariancias conocidas en sistemas biológicos
  • Relaciones Funcionales: Dependencias conocidas entre variables experimentales

Integración con Bloques Principales

La cláusula with_priors se puede asociar con:

  • Bloques design: Para guiar la generación de entidades biológicas
  • Bloques optimize: Para acelerar la búsqueda en espacios de parámetros
  • Bloques analyze: Para incorporar conocimiento en análisis estadísticos

Estructura de la Cláusula

Sintaxis General

bloque_principal:
  # ... configuración del bloque ...

with_priors:
  distributions:
    parametro1: tipo_distribucion(parametros)
    parametro2: tipo_distribucion(parametros)

  constraints:
    - expresion_restriccion1
    - expresion_restriccion2

  historical_data:
    source: ruta_o_referencia
    weight: peso_relativo

  symmetries:
    - tipo_simetria(parametros)

  domain_knowledge:
    rules:
      - regla1
      - regla2

Componentes Principales

1. distributions - Distribuciones a Priori

Especifica distribuciones de probabilidad para parámetros del espacio de búsqueda o diseño:

with_priors:
  distributions:
    temperature: normal(37.0, 2.0)          # Media 37°C, std 2°C
    concentration: lognormal(50, 1.5)       # LogNormal para concentraciones
    ph_value: beta(7.4, 0.5)               # Distribución Beta para pH
    success_rate: uniform(0.6, 0.9)        # Uniforme para tasas de éxito

Distribuciones Soportadas: - normal(mean, std): Distribución normal - lognormal(mean, std): Log-normal para valores positivos - beta(alpha, beta): Beta para valores en [0,1] - gamma(shape, scale): Gamma para valores positivos - uniform(min, max): Uniforme en intervalo - exponential(lambda): Exponencial para tiempos de espera

2. constraints - Restricciones Probabilísticas

Define restricciones basadas en conocimiento del dominio:

with_priors:
  constraints:
    - P(binding_affinity > 0.8 | structure_type='alpha_helix') > 0.7
    - correlation(gc_content, stability) > 0.3
    - mutual_info(promoter_strength, expression_level) > 2.0

3. historical_data - Datos Históricos

Incorpora resultados de experimentos previos:

with_priors:
  historical_data:
    source: "experiments_database.csv"
    columns:
      input: ["temp", "conc", "ph"]
      output: "efficiency"
    weight: 0.8                    # Peso relativo vs nuevos datos
    relevance_filter:
      target_gene: "TP53"          # Solo experimentos relevantes
      date_range: "2020-2024"

4. symmetries - Simetrías Biológicas

Especifica invariancias conocidas del sistema:

with_priors:
  symmetries:
    - rotational_symmetry(protein_complex, 4)      # Simetría rotacional 4x
    - mirror_symmetry(dna_palindrome)              # Palíndromo en ADN
    - translational_invariance(sequence_motif)     # Invariancia posicional

5. domain_knowledge - Reglas del Dominio

Incorpora heurísticas y reglas conocidas:

with_priors:
  domain_knowledge:
    rules:
      - "IF gc_content > 0.7 THEN stability += 0.2"
      - "IF has_motif('TATA') THEN promoter_activity *= 1.5"
      - "AVOID stop_codons IN coding_sequences"
    confidence_weights:
      literature_backed: 0.9       # Reglas con soporte en literatura
      expert_opinion: 0.7          # Opiniones de expertos
      heuristic: 0.5              # Heurísticas generales

Ejemplos de Uso

1. Diseño de Proteínas con Información Estructural Previa

design:
  entity: ProteinSequence
  model: ProteinGeneratorVAE
  objective:
    maximize: binding_affinity
    target: ACE2_receptor
  count: 50
  output: informed_designs

with_priors:
  distributions:
    # Distribución de longitudes basada en proteínas conocidas
    sequence_length: normal(150, 25)
    # Distribución de hidrofobicidad típica
    hydrophobicity: beta(0.4, 0.3)

  historical_data:
    source: "pdb_ace2_binders.json"
    relevance_score: > 0.8
    weight: 0.7

  domain_knowledge:
    rules:
      - "IF has_motif('RGD') THEN binding_score += 0.3"
      - "IF secondary_structure='beta_sheet' THEN stability += 0.2"
      - "AVOID aggregation_prone_regions"

  symmetries:
    - binding_site_symmetry(ACE2_interface, bilateral)

2. Optimización CRISPR con Datos Históricos

optimize:
  search_space:
    guide_concentration: range(10, 100)
    temperature: range(25, 42)
    incubation_time: choice([2, 4, 6, 8])

  strategy:
    name: BayesianOptimization

  objective:
    maximize: editing_efficiency

  budget:
    max_experiments: 40

  run:
    experiment:
      tool: CRISPR_cas9
      type: gene_editing
      params:
        guide_conc: ${guide_concentration}
        temp: ${temperature}
        time: ${incubation_time}h

with_priors:
  distributions:
    # Concentraciones típicamente efectivas (log-normal)
    guide_concentration: lognormal(50, 1.2)
    # Temperaturas con sesgo hacia condiciones fisiológicas
    temperature: normal(37, 3)

  historical_data:
    source: "crispr_experiments_2020_2024.csv"
    filters:
      target_type: "tumor_suppressor"
      cell_line: "HEK293T"
    weight: 0.6

  domain_knowledge:
    rules:
      - "IF temperature > 40 THEN cell_viability -= 0.2"
      - "IF guide_concentration > 80 THEN off_target_rate += 0.1"
      - "optimal_time_temp_correlation: negative"

3. Análisis con Prior Bayesiano

analyze:
  strategy: differential_expression
  data: rnaseq_samples
  thresholds:
    p_value: 0.05
    fold_change: 2.0

with_priors:
  distributions:
    # Prior sobre la proporción de genes diferencialmente expresados
    de_gene_proportion: beta(0.1, 0.9)  # Esperamos ~10% DE genes
    # Prior sobre magnitud de fold changes
    effect_size: normal(0, 1)           # Centrado en 0

  historical_data:
    source: "similar_conditions_experiments.json"
    similarity_threshold: 0.8
    weight: 0.5

  domain_knowledge:
    rules:
      - "housekeeping_genes: low_variance_expected"
      - "tissue_specific_genes: high_fold_change_likely"
      - "metabolic_pathways: coordinated_regulation"

Casos de Uso Avanzados

Transferencia de Conocimiento Entre Especies

design:
  entity: ProteinSequence
  model: CrossSpeciesDesigner
  objective:
    maximize: conservation_score
    target: mouse_to_human
  count: 100
  output: humanized_proteins

with_priors:
  distributions:
    conservation_rate: beta(0.8, 0.2)   # Alta conservación esperada

  historical_data:
    source: "ortholog_database.fasta"
    species_pairs: ["mouse_human", "rat_human"]

  domain_knowledge:
    rules:
      - "functional_domains: high_conservation_required"
      - "surface_loops: variation_tolerated"
      - "active_sites: strict_conservation"

  symmetries:
    - evolutionary_constraint(functional_domains, strict)

Optimización Multi-objetivo con Preferencias

optimize:
  search_space:
    efficacy_param: range(0, 1)
    safety_param: range(0, 1)
    cost_param: range(0, 1)

  strategy:
    name: MultiObjectiveBayesian

  objective:
    maximize: composite_score  # Combinación ponderada

  budget:
    max_experiments: 60

with_priors:
  distributions:
    # Preferencias del investigador sobre trade-offs
    efficacy_weight: beta(0.4, 0.2)     # Prioridad a eficacia
    safety_weight: beta(0.3, 0.2)       # Importante pero menor
    cost_weight: beta(0.1, 0.3)         # Menos prioritario

  constraints:
    # Restricciones regulatorias
    - P(safety_score > 0.9) > 0.95      # Alta confianza en seguridad
    - efficacy_safety_tradeoff < 0.1     # Limitado trade-off

  domain_knowledge:
    rules:
      - "regulatory_approval: safety_first"
      - "commercial_viability: cost_sensitive"

Integración con Algoritmos de IA

Optimización Bayesiana Informada

La incorporación de priors en optimización bayesiana permite:

  • Inicialización inteligente: Comenzar búsqueda en regiones prometedoras
  • Mejor modelado de incertidumbre: Usar conocimiento previo en el modelo gaussiano
  • Convergencia acelerada: Reducir número de experimentos necesarios
# Ejemplo de integración (pseudocódigo)
class InformedBayesianOptimizer:
    def __init__(self, search_space, priors):
        self.gp_model = GaussianProcess(
            kernel=RBF(),
            prior_mean=priors.distributions,
            prior_constraints=priors.constraints
        )

    def suggest_next(self, history):
        # Incorporar datos históricos
        augmented_history = combine(history, priors.historical_data)
        # Actualizar modelo con conocimiento del dominio
        self.gp_model.update(augmented_history, priors.domain_knowledge)
        # Sugerir próximo experimento
        return self.acquisition_function.optimize()

Generación con Sesgos Informados

Para modelos generativos, los priors permiten:

  • Guiar el espacio latente: Sesgar hacia regiones con mayor probabilidad
  • Incorporar restricciones físicas: Asegurar viabilidad biológica
  • Transferencia de dominio: Usar conocimiento de problemas relacionados

Validación y Monitoreo

Evaluación de la Calidad de Priors

with_priors:
  validation:
    cross_validation:
      folds: 5
      metrics: ["accuracy", "calibration", "coverage"]

    sensitivity_analysis:
      parameters: ["historical_weight", "constraint_strength"]
      ranges: [0.1, 0.9]

    prior_posterior_checks:
      enable: true
      diagnostics: ["effective_sample_size", "rhat"]

Monitoreo de Sesgo

with_priors:
  bias_monitoring:
    drift_detection:
      method: "statistical_distance"
      threshold: 0.1

    fairness_metrics:
      - demographic_parity
      - equalized_odds

    interpretability:
      feature_importance: true
      prior_contribution: true

Limitaciones y Consideraciones

Sesgos en el Conocimiento Previo

  • Sesgo de confirmación: Priors pueden reforzar creencias incorrectas
  • Obsolescencia: Conocimiento histórico puede volverse irrelevante
  • Sesgo de población: Datos históricos pueden no ser representativos

Validación Rigurosa

  • Validación cruzada: Verificar que priors mejoran el rendimiento
  • Análisis de sensibilidad: Evaluar robustez a cambios en priors
  • Comparación con métodos sin priors: Establecer beneficio real

Transparencia y Reproducibilidad

  • Documentación de fuentes: Registrar origen de todo conocimiento previo
  • Versionado de priors: Mantener trazabilidad de cambios
  • Código auditable: Permitir inspección de implementación

Futuras Extensiones

Aprendizaje Automático de Priors

with_priors:
  adaptive_learning:
    method: "online_bayesian_update"
    forgetting_factor: 0.95
    update_frequency: "after_each_experiment"

  meta_learning:
    cross_experiment_transfer: true
    similarity_metric: "experimental_context"

Priors Jerárquicos

with_priors:
  hierarchical_structure:
    global_level:
      distributions:
        general_biology_rules: {...}
    domain_level:
      distributions:
        genomics_specific: {...}
    experiment_level:
      distributions:
        protocol_specific: {...}

Conclusión

La cláusula with_priors representa una evolución fundamental en GeneForgeLang, transformando el lenguaje de una herramienta de especificación experimental a una plataforma de conocimiento científico acumulativo. Al permitir la incorporación sistemática de conocimiento previo, experiencia del dominio y datos históricos, esta funcionalidad habilita:

  • Ciencia más eficiente: Aprovechamiento de décadas de investigación previa
  • Reducción de experimentos: Convergencia más rápida hacia soluciones óptimas
  • Mejores decisiones: Incorporación de incertidumbre y conocimiento experto
  • Investigación reproducible: Transparencia en el uso de conocimiento previo

Esta capacidad es especialmente transformadora en genómica, donde la complejidad y el costo de los experimentos hace que cada mejora en eficiencia tenga un impacto significativo en el avance científico.